产麻新谭什么是外周区域阻滞的局麻药最

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术后疼痛一直是一个需努力解决的临床问题，与患者满意度、心肺并发症发生率、术后康复、慢性疼痛的迁延以及死亡率息息相关。和单独使用阿片类药物镇痛相比，复合外周神经阻滞可以更好地缓解疼痛。然而，外周神经阻滞的一个缺点就是作用时间有限，当神经阻滞的效果消退后疼痛可能出现反弹，导致夜间睡眠障碍，增加额外阿片类药物的用量。因此，如何将神经阻滞的有益影响最大化是目前需要探索的重点。目前，延长外周神经阻滞作用时间的方法之一，是经皮将导管置于神经周围或筋膜层，通过导管进行连续外周神经阻滞。虽然这种方式可以改善术后镇痛效果和持续时间，但是继发性导管阻塞、移位、导管相关机械性神经刺激、感染和局麻药全身毒性等并发症的发生，以及为适应成本、培训和随访而额外增加的资源和服务，使得连续外周阻滞技术的广泛应用受到限制。使用布比卡因脂质体是一种更简单的延长神经阻滞镇痛作用的方法，然而到目前为止，荟萃分析还不支持这些缓释剂对局部浸润或单次外周神经阻滞存在额外益处。使用局麻药佐剂是另一类影响外周神经阻滞效果的有效方法，即通过全身或局部（神经周围、神经丛或筋膜平面）给药的途径同时使用一种或多种药物。Anaesthesia近期发表的一篇综述讨论了各种局麻药佐剂与理想模型之间的差异，并探讨各种给药途径的临床意义。一、传统局麻药佐剂1.肾上腺素肾上腺素是历史悠久的局麻药佐剂之一，常被加入局麻药中用于外周神经阻滞，其延长阻滞作用的机制一定程度上是由于α1受体介导的血管收缩。肾上腺素可以延缓局麻药的全身吸收，从而降低局麻药全身毒性的风险。但值得注意的是，肾上腺素导致的血流量减少，会使外周神经对神经毒性的易感性增加。对于获得性周围神经病变患者，美国区域麻醉学会不建议复合常规剂量的肾上腺素。2.丁丙诺啡丁丙诺啡是一种μ阿片受体部分激动剂和κ受体激动剂。其作用机制可能是由于浓度依赖性阻断电压门控钠通道，抑制动作电位的产生，并与无髓鞘C神经纤维轴突上的μ受体相互作用。一项荟萃分析显示，局麻药复合丁丙诺啡用于臂丛神经、股神经和坐骨神经阻滞，可增加镇痛和运动阻滞的平均持续时间。丁丙诺啡的副作用包括术后恶心呕吐（PONV）和瘙痒。关于神经毒性，体外和体内的研究发现，丁丙诺啡并不会引起大鼠组织病理学或神经行为方面的问题。3.可乐定可乐定是一种非选择性咪唑啉衍生物，也是α2受体激动剂。可乐定在神经周围给药后延长阻滞作用的机制被认为是阻断超极化激活的环核苷酸门控通道，维持Aδ和C神经元处于超极化状态，从而抑制动作电位的产生。一项纳入20个随机对照试验的荟萃分析中发现，短效、中效或长效的局麻药复合可乐定用于外周神经阻滞均可以增加镇痛、感觉阻滞和运动阻滞的平均持续时间。可乐定的不良反应包括心动过缓、低血压、晕厥和过度镇静，适用于麻醉风险较低的患者，并且需要在围术期加强监测。关于神经毒性，一项体内研究表明，布比卡因和可乐定对大鼠坐骨神经的阻滞不会导致组织病理学或神经行为学的改变。4．镁剂镁是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，作用机制可能与其二价正电荷对神经元膜电位的影响及其作为钙拮抗剂的分子生物学功能有关。研究证实局麻药中加入镁剂可使镇痛、感觉阻滞和运动阻滞的持续时间延长,而在起效时间上并没有明显差异。局麻药中添加镁剂对补救性镇痛药的需求以及PONV的发生没有影响。神经毒性方面，由于证据的不一致，局部应用镁剂的安全性还有待考察。5.其他佐剂至于咪达唑仑、芬太尼、吗啡、曲马多、氯胺酮和新斯的明等药物，鉴于支持其疗效的证据不一致或疗效非常有限、或者存在显著不良反应或潜在神经毒性，不推荐这些药物作为局麻药佐剂在神经周围使用。二、新型局麻药佐剂1.右美托咪定右美托咪定对α2肾上腺素受体的选择性是可乐定的8倍。作为局麻药佐剂的作用机制可能与可乐定相似。一项包含29个随机对照试验的荟萃分析显示，局麻药中加入右美托咪定用于臂丛神经阻滞可使镇痛、感觉阻滞和运动阻滞的平均持续时间分别延长min、min和min。其中的一项研究表明，右美托咪定延长了感觉阻滞而不延长运动阻滞。这一发现可能反映了与运动神经元相比，右美托咪定可能对Aδ和C神经纤维具有更大的抑制作用。另外，局麻药中添加右美托咪定可缩阻滞的起效时间，降低24小时阿片类药物用量，并与患者满意度的提高有关。右美托咪定的不良反应包括心动过缓、低血压和镇静。目前尚未有量效关系的证据，但神经周围使用右美托咪定的最佳剂量可能是50~60μg，该剂量在保障血流动力学副作用最小化的同时，最大程度地延长了感觉阻滞的持续时间。关于神经毒性，相关的证据并不一致。最近一项在糖尿病大鼠进行的在体实验显示，高剂量右美托咪定可增加罗哌卡因诱导的坐骨神经损伤。2．地塞米松神经周围给予地塞米松的作用机制可能是刺激位于神经细胞膜上的糖皮质激素受体，增加抑制性钾通道的表达，从而降低无髓鞘C神经纤维的兴奋性。地塞米松也可通过诱导局部血管收缩或经血管吸收后产生抗炎反应进一步发挥作用。一项荟萃分析显示，地塞米松复合短效、中效或长效的局麻药用于神经阻滞，均能使平均镇痛持续时间和运动阻滞持续时间显著延长，降低术后8~12小时的静息痛评分和24小时的活动后疼痛评分，并减少阿片类药物用量。此外，在臂丛神经阻滞中，局麻药添加地塞米松的剂量达到4mg时，对平均镇痛持续时间具有封顶效应。无论是局部给药还是经静脉给药，地塞米松都可引起术后血糖升高，虽然理论上可能继发伤口愈合延迟和感染等问题，但并没有证据来证实。关于神经毒性，在迄今为止的临床研究中，神经周围注射地塞米松与神经系统并发症没有关联。然而，考虑到区域麻醉技术的神经损伤发生率较低，复合地塞米松进行外周区域阻滞对神经系统的影响需要更多大样本量的研究来进一步证实。三、选择适合的局麻药佐剂进行神经周围给药对于所有局麻药佐剂，都需要权衡其延长镇痛和感觉阻滞持续时间的优点、与延长运动阻滞的缺点以及不良反应和神经毒性的风险。研究证实，与可乐定相比，局麻药中添加右美托咪定可使镇痛、感觉阻滞和运动阻滞的平均持续时间显著延长，反映了右美托咪定相较于可乐定对神经元动作电位可能有更明显的抑制作用，但右美托咪定带来的心动过缓和镇静等不良反应的发生率更高。与右美托咪定不同，神经周围使用地塞米松仅使平均镇痛时间延长min，而不影响感觉和运动阻滞时间，同时也降低了右美托咪定相关低血压和镇静等不良反应的风险。四、神经周围给药与静脉给药途径的比较近年来，局麻药佐剂的研究重点已经转向探讨是否可以通过全身用药来维持外周区域阻滞所带来的益处。如果全身用药同样有效的话，这将消除对神经周围给药相关的局部神经或肌肉损伤的顾虑。在不进行外周神经阻滞的情况下，静脉注射地塞米松0.1–0.2mg/kg可减轻术后疼痛。当地塞米松作为外周神经阻滞的佐剂时，一项荟萃分析表明在神经周围注射地塞米松可使镇痛的平均持续时间延长约min，与静脉给药相比能进一步减少24小时阿片类药物用量和术后疼痛评分。但另一项荟萃分析提示，通过神经周围给药的方式使用地塞米松在镇痛持续时间方面没有任何优势。随后的随机对照试验发现，地塞米松作为佐剂静脉给药相较于神经周围给药用于肋间臂丛神经阻滞，镇痛持续时间可延长45min，但差异无统计学意义。这种研究结果的不一致性也同样存在于可乐定和右美托咪定的研究中。五、局麻药佐剂的超说明书用药为了保证药物的有效性、质量和安全性，药物的适应症、剂量、给药途径和特定人群都需要得到相关监管机构的许可。尽管如此，临床上以不完全同于说明书或产品许可证中规定的方式使用药物也较为常见。英国医学会建议，如果有足够的证据或使用药物的经验，并且没有替代的药物满足患者的需要时，超说明书用药是合适的。同样，美国FDA建议，在有合理的科学依据并进行合理临床判断的情况下，可使用未经许可的药物。然而，鉴于支持神经周围给药或静脉给药的证据并不一致，还是推荐通过全身用药的途径来使用局麻药佐剂。点评

术后中重度疼痛的持续时间往往超过单次外周神经阻滞镇痛的持续时间，因此，即使常规使用区域麻醉技术，也不能很好地解决术后疼痛的问题。局麻药佐剂的使用是一种操作简单，极具吸引力的策略，有望扩大单次外周神经阻滞的有益影响。迄今为止，没有一种潜在的药物符合理想局麻药佐剂的所有标准，但右美托咪定和地塞米松提供了最为全面而有力的研究证据。与地塞米松相比，右美托咪定的应用可能受到其不良反应的限制。局麻药佐剂的给药途径方面，目前尚不清楚局部和全身用药孰优孰劣，但鉴于对局麻药佐剂潜在神经毒性的顾虑，基于目前的证据，建议对可能发生术后中重度疼痛的手术患者经静脉使用0.1~0.2mg/kg地塞米松。今后的研究工作，仍然需要在寻找最佳佐剂、最佳剂量和最合适给药途径方面进行高质量的前瞻性随机对照研究。

李悦编译，黄绍强审校参考文献

DesaiN,KirkhamKR,AlbrechtE.Localanaestheticadjunctsforperipheralregionalanaesthesia:anarrativereview.Anaesthesia.;76Suppl1:-.

（本栏目由维力公益支持，仅供医学专业人士参考）

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