围手术期神经认知功能障碍生物标记物研究进

张星月1　曾敏2　董佳2　崔倩宇2　彭宇明2

1首都医科大学临床医学系，北京；2首都医科医院麻醉科

国际麻醉学与复苏杂志,,40(11):-.

DOI：10./cma.j.issn.-..11.

基金项目

首都卫生发展科研专项项目（2-2-）；

医院科研培育计划项目（PX2023）；

国家重点研发项目（2YFC）

REVIEWARTICLES

临床上针对围手术期神经认知功能障碍（perioperativeneurocognitivedysfunction,PNCD）的研究已久，但目前在发病机制、病因、治疗等领域仍无突破性进展。近年来，越来越多的学者试图寻找可靠的生物学标记物，以对疾病的预测、诊断、治疗及预后进行评估。本文将针对几种常见标志物在PNCD发病中的作用机制及研究进展进行综述，旨在为PNCD的预测、诊断提供重要参考依据。

1　PNCD的概述

1.1　PNCD定义

PNCD尚无统一定义，一般是指术前无精神障碍的患者受到围手术期各类因素的影响，在手术后出现一系列的术后认知功能障碍（post-operativecognitivedysfunction,POCD）症状。术后认知功能改变最早在年由Bedford提出，在年由Moller等学者将其命名为POCD，随后经过一系列的演化和发展，最终更名为PNCD。PNCD患者术后可出现焦虑、低落、记忆受损、人格改变、语言障碍、认知功能障碍等一系列症状，轻则维持数日，重则会出现永久性认知功能障碍，进而可严重影响患者的生存质量。

1.2　危险因素

随着我国步入老龄化社会，老年患者比例显著增加，使得老年患者手术量日益增多，已有确切的临床研究证实，年龄是影响PNCD的重要因素。毛蕾在相关的临床研究中指出，年龄越大，术后发生PNCD的概率越高，且相比于年轻群体，老年患者的预后更差。另一项研究显示，术后数周内老年患者PNCD的发生率高达10%~54%。大量研究提示，心脏手术是引起PNCD的独立危险因素之一。早在年，Newman等发现心脏手术术后2周PNCD的发生率高达52%。此外，不同麻醉方式可能会增加PNCD风险，Moskowitz等证实吸入麻醉药可引起细胞凋亡和神经功能损伤，主要表现为不同程度的认知障碍，严重者甚至可产生精神行为异常。另外麻醉时间、术中用药、术后疼痛炎症反应、术中病理生理状态、文化水平、既往脑血管病史等也是导致PNCD的重要危险因素。

1.3　发病机制

越来越多的研究表明，炎症反应是产生PNCD的关键原因，手术和麻醉可刺激脑内小胶质细胞释放多种炎性因子（如TNF-α、IL-β、IL-6等），其产生强烈的氧化应激反应引起神经细胞损伤及死亡。此外，手术创伤、疼痛及焦虑情绪等可造成机体释放大量皮质醇、儿茶酚胺、胰高血糖素类的物质，从而对海马结构及认知功能造成影响。另外，经异氟醚麻醉后大鼠的记忆功能减退与海马内乙酰胆碱含量的下降呈正相关，提示PNCD可能与中枢胆碱能受体系统的功能障碍相关。麻醉药物还可导致磷酸化的Tau蛋白、β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein,Aβ）沉积，继而发生与阿尔茨海默病类似的病理改变。

2　几种常见生物标志物的研究进展

2.1　Tau蛋白

Tau蛋白是一种微管相关蛋白，是轴突完整性的组成部分，过磷酸化Tau蛋白是多种神经退行性疾病的标志。年，Tau蛋白被证明能促进微管形成，其在稳定微管和维系神经功能方面起着重要作用。正常情况下，神经系统的Tau蛋白以磷酸化、去磷酸化形式存在，二者处于动态平衡。一旦平衡破坏，过度磷酸化Tau增加可影响微管形成，使得微管崩解，在脑内神经细胞中形成各种沉淀物，进而引起神经元损害。目前，Tau蛋白在阿尔茨海默病、癫痫、额颞叶痴呆合并帕金森等疾病诊断中发挥着重要作用。Herukka等证实脑脊液中的Tau蛋白等标记物在轻度认知障碍诊断中发挥着重要作用，可为疾病的预防和诊断提供依据。2年Evered等通过对老年（60岁及以上）全身麻醉患者进行研究，并将血浆神经丝轻链蛋白（neurofilamentlightchain,NfL）与Tau蛋白作为诊断神经细胞损伤的标志物，证实手术麻醉可增加PNCD风险，同时亦会影响血浆NfL、Tau蛋白水平。

2.2　胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein,GFAP）

GFAP是一种主要存在于星形胶质细胞中的酸性蛋白，GFAP表达水平与星形胶质细胞活性呈正相关，GFAP具有维持神经细胞形态和细胞信号转导等作用，有助于促进突触重塑，保护和支持神经元功能，在整合记忆与调节神经递质中发挥着重要作用。年一项动物实验证实，大鼠出现PNCD后，会同时伴随着GFAP表达增加。同时Benedict等发现，脑部出现神经元损伤的患者体内GFAP表达增多。年一项针对老年腹部手术患者的临床研究发现，术后出现PNCD的患者血浆GFAP浓度明显升高，提示检测血浆GFAP有利于PNCD的早期判断。

2.3　Aβ

Aβ具有神经元毒性，可诱导神经元凋亡，引起神经递质失调和突触功能障碍，造成乙酰胆碱等递质合成减少，同时还能促进脑内的炎症因子释放，诱导神经胶质细胞增生，损害学习和记忆中枢。Aβ是阿尔茨海默病患者老年斑的基本组成成分，被认为是神经损伤和持续性炎症的潜在标志物。近年来，越来越多的临床研究显示，阿尔茨海默病在临床表现和易感因素方面与PNCD有诸多相似之处，由Aβ沉积所致的老年斑和Tau磷酸化引起的神经纤维缠结是阿尔茨海默病的特异性病理变化标识。有研究显示，PNCD患者的Aβ水平明显升高，表明Aβ可以有效地反映术后患者的认知功能水平。另有研究证实，Aβ-42/Tau比值可用于预测老年人PNCD的发生率，并具备较高准确性。

2.4　S-β蛋白

S-β蛋白是一种酸性蛋白，主要集中分布于脑部，其中在神经胶质细胞和施万细胞中占比最高。S-β蛋白的作用广泛，一方面可以稳定钙离子浓度和调节记忆功能，另一方面在促进神经胶质细胞分化中发挥了重要作用。S-β蛋白水平的升高一般与神经系统损伤密切相关。年一项研究发现老年人术后PNCD患者的血清S-β蛋白水平明显上升。同年，郎淑慧等通过对择期行腹部手术的60例老年患者进行研究，结果显示术后PNCD患者的S-β蛋白水平上升。

2.5　神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase,NSE）

NSE由神经和神经内分泌细胞的细胞质特异性表达产生，在体内主要参与能量代谢，是糖酵解途径的关键酶之一，另外一个重要作用为催化磷酸甘油转化为磷酸烯醇式丙酮酸。正常情况下外周血中几乎无法检测到NSE，但发生严重的脑缺血、缺氧、外伤，甚至炎症反应时，血脑屏障的破坏会引起NSE透过血脑屏障进入外周血液，因此NSE也被应用于脑卒中、脑外伤等疾病的诊断，并且脑脊液与外周血中的NSE水平越高，提示脑部损伤越严重。近年来，越来越多的临床研究证实NSE可作为神经元损伤的检测指标。一般脑脊液及外周血中NSE浓度越高，则神经元受损程度越严重，而神经元受损伤程度与术后神经功能障碍具有密不可分的关联性，所以NSE也是诊断PNCD的重要指标。

2.6　NfL

NfL由3个大小不同的亚基组成，仅在神经元中表达，是神经元细胞骨架的重要骨架蛋白，是中枢神经系统损伤的敏感标志物。在轴突损伤时，NfL被释放到细胞外，随后进入脑脊液和血液，是帕金森病等神经损伤性疾病的重要标志物。近年来，NfL受到了越来越广泛

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