有关急性中枢神经系统（CNS）损伤的生化学反应的实验室研究发现为进一步干预和治疗提供了有希望的靶点。已有大量的工作致力于将这些研究发现转化为人体研究。据我们所知，只有两种治疗方法已证实有效：组织纤溶酶原激活物和低体温治疗（用于出生窒息和院外心室纤颤性心脏骤停）。这些发现的局限性在于患者人群相对较小。
目前研究仍在继续对旧观念进行探索，回避一些新概念。而这种状态不同于15年前的情况，那时候当许多新颖的干预治疗正在临床研究中。急性CNS损伤的复杂性显然是被低估了。增加对病理生物学机制的理解将会提高成功的机会。然而，也出现了一种模式认为临床前研究的治疗等同于临床试验的成功。这种模式对于促进临床治疗有一定的意义。本文回顾了提供治疗干预措施的临床前研究设计的演化过程。
代谢性干预
在药理学方面降低脑代谢率可增加对缺血的耐受性。在犬类中，通过硫喷妥钠预处理可减弱因全脑缺血诱导的三磷酸腺苷损耗，但只有当皮层持续性电活动受到抑制时才存在。
一些实验发现巴比妥酸盐对局灶性缺血的疗效。在猴子中，硫喷妥钠可改善短期全脑缺血功能性预后，但只有在再灌注后15分钟内给药才有效果。这些数据鼓励在昏迷的心脏骤停幸存者中进行硫喷妥钠的研究，然而没有观察到疗效。值得注意的是，只有15%的患者在恢复自然循环的15分钟内接受了硫喷妥钠的治疗。在灵长类动物中又进行了一次研究但不能复制之前报告的结果。
谷氨酸
二十世纪80年代增加了对急性CNS损伤的细胞和分子反应的理解。急性CNS损伤中谷氨酸浓度失调的发现使得出现了协调兴奋性神经毒性和钙超载的概念。两种谷氨酸拮抗剂，selfotel以及gavestinel进入到临床试验中。
Selfotel
7项临床前研究被认为是进行卒中临床试验的正当理由；只有4项研究是针对卒中的。没有一项研究是随机化盲法进行的，也没有一项研究考虑了对大脑温度的影响。研究中最长的恢复间期是4天。没有一项研究对行为方面预后进行了评估。
只有在缺血发作前或发生后5分钟内开始治疗才能观察到组织学获益。在一项临床试验中，开始治疗的平均时间为4.5小时，在发作后90天进行预后的评估。治疗剂量（1.5mg/kg体重）因拟精神病药样作用而效果受限，远远少于达到临床前疗效所需的剂量。由于selfotel治疗组患者死亡率更高，该研究被提前终止了。
Selfotel在人体创伤性脑损伤（TBI）中也产生相似的效果。在损伤后8小时内开始治疗，在6个月之间评估患者的预后。由于可能增加死亡和大脑相关的不良事件，selfotel研究过早地被终止了。只进行了2项临床前TBI研究。两项研究的治疗方法都是在几分钟内给予的，但均没有进行功能性预后的评估，恢复仅限于不到4小时内。
Gavestinel
Gavestinel是一种竞争性甘氨酸识别位点拮抗剂，没有拟精神病药样作用。有2项Gavestinel的临床研究。可用于证明人体研究正当性的临床前研究数据较少。
主要一项研究表明在大鼠永久性大脑中动脉闭塞后6小时开始治疗可减少梗塞面积的大小。没有对神经系统功能进行评估，尽管这是用来定义临床疗效的指标。最长的恢复间隔期为7天，与临床试验中3个月预后评估结果不一致。没有对大脑温度进行控制。研究既不是随机的也不是盲法的。Gavestinel能否穿过血脑屏障也尚不明确。
出现了一种用于启动巴比妥酸盐和谷氨酸拮抗剂进行人体研究的模式。临床研究援引临床前研究证明其正当性的理由很少或没有与正在进行的特异性研究相关的临床前证据。来自于各种形式的CNS损伤收集的证据被认为是足够的，无论其实验设计质量如何。临床前证据水平尚不充分，这表明需要一种更复杂的临床前证据体系针对特定的损伤，以便能够建立临床研究设计和证明其正当性。
低温疗法
有关大鼠和狗类中全脑严重缺血后进行适度的低温诱导治疗的报道引起了极大的兴趣。当前的考虑已集中于作为急性CNS损伤最常见机制，包括兴奋性毒性作用和氧化应激。适度的低温可减缓这些途径的过程，在创伤性脑损伤，心脏骤停，围产期窒息，脑动脉瘤手术等临床疾病中可发挥神经保护作用。在每个领域开始进行的研究都伴有不同程度的临床前准备。临床疗效和临床前试验质量之间存在相关性。
对于创伤性脑损伤，14项临床前研究特别对预后进行了评估。其中，7项研究中功能恢复超过1周，并且只有3项发现有改善。在所有明确有持续性疗效的报道中，是在实施影响后5-15分钟内进行的降温治疗。即使是仅有短期的改善，低温必须在15-60分钟内进行诱导才是有效的，延迟至90-分钟没有任何获益。
在创伤性脑损伤主要的临床试验中，在住院数小时后才得以实施治疗性低温诱导。回顾来看，随后进行的临床前数据预测了临床研究的失败，令人想起成人心脏骤停后硫喷妥钠的治疗经验。
对于脑动脉瘤手术，进行动脉瘤夹闭的患者被随机分为适度的低体温治疗组或保持正常体温组。低温治疗和复温仅仅限于在手术过程中进行。低体温对三个月的预后没有影响。低体温可能是无效的；然而，据我们所知，目前还没有进行针对于蛛网膜下腔出血低温治疗的临床前研究。
因此，达到疗效所需的低温冷却的深度和持续时间是未知的。鉴于该项临床研究的失败，不太可能重复进行足够有力的研究，不管有无有力的临床前数据；因为悲观的前景以及另一项研究的成本。任何针对这种高危手术的低温治疗可能的效应已经失去了可预见的未来。
对创伤性脑损伤和动脉瘤手术数据的结论可能是适度的低温疗法没有潜在的获益。然而，适度的低温治疗可以改变急性CNS损伤的预后；这更似乎可归因于缺乏临床前准备，需要针对这些失败进一步协调临床研究设计。
年，独立的研究报告心室纤颤性心脏骤停的患者可从适度的低温治疗中获益。尽管需要治疗的患者数量只有6例，这些数据仍然被作为推荐的实践而被人广为接受。针对这种干预的临床前研发过程仍在继续。
实验室研究表明在全脑缺血后进行适度的低温治疗可以减少脑损伤。这些确凿的数据激发了对临床试验的热情。然而，这些临床前研究中没有一项研究其生存时间间隔大于1周，只有一项研究对行为学进行了评估，没有一项研究冷却时间超过5小时。幸运的是，不久实验室发现短期缺血后低温治疗未能改善长期预后，至少冷却12小时对于产生长期的功能性获益是必要的。
这个发现证明对指导人体心脏骤停研究是很关键的，有两项研究证实了持续冷却的疗效。前一项研究对人体研究中达到低温治疗深度的必要性提出了争议。与后来从一个真正的心脏骤停模型中获得的动物数据相一致。研究表明36.0°C可能就足够了。从心脏骤停使用低温治疗研究中获得的教训对于临床前研究的转化是很重要的。首次在临床前研究中定义了临床试验设计的关键元素。
这种情况对于出生窒息的治疗更引人注目，在这方面的临床试验也证明了适度低温疗法的疗效，其使用已被广泛推荐。在这种情况下，临床前的研发是很有力的。独立的实验室使用临床相关的模型。采用较大的物种来优化人体大脑低温研究的实验方案。在新生大鼠中定义了最佳治疗时间和长期功能性疗效。
对于新生儿窒息性脑病，低温治疗临床试验的效果能够足够强大而不管临床前开发的质量如何吗?新生儿中治疗所需的例数是6例，治疗效应量相对较小。更可能的是恰当的临床前研发以及与临床前发现一致的临床研究设计能够解释这种显著的临床成功。
一个新的开始
在年，很明显出现了更多系统性的方法表明临床前开发对转化为在患者中实施的神经疗法是必要的。这种需求在卒中治疗学术工业圆桌会（STAIR）声明出现时达到高峰。STAIR声明推荐白癜风秘方白癜风有什么偏方治疗吗
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