脑深部电刺激（DBS）最早属神经外科干预运动障碍如帕金森病的一种治疗方法。据报道，DBS同样有助于改善癫痫疾病、Tourette’s综合征、强迫障碍和丛集性头痛等脑功能性疾病的症状。自年代以来，DBS被用作治疗手段来缓解一些棘手问题，包括中风后疼痛、幻肢疼痛、面部疼痛和臂神经丛撕脱。
牛津大学功能神经外科Boccard教授将DBS在治疗慢性疼痛疾病的进展进行综述，文章发表在近期的JournalofClinicalNeuroscience杂志上。
概述
年国际疼痛研究协会重新定义疼痛的概念：与实际或潜在的组织损伤相关一种不愉快的感觉和情绪体验，或可描述这种损害。这是一个经验至少有三个维度：感觉（疼痛强度）、情感和认知（痛苦、不愉快）。神经性疼痛是一种最严重的慢性疼痛症状，包括其严重程度和持续时间。Jensen等定义其为躯体感觉系统损伤或疾病引起的疼痛。
慢性疼痛的患病率高达8%，呈现出巨大的社会负担成本，仅在美国就至少花费亿美元。慢性疼痛患者，神经外科已提供了几种类型的治疗方法。为了缓解的疼痛，疼痛的处理途径已经从周围神经发展到通过有针对性的背根、脊髓、大脑皮层中脑和丘脑上。之前在这些结构进行灌注止痛药或麻醉药，近来已开始应用电刺激。本文重点阐述脑深部电刺激（DBS）治疗慢性疼痛。
疼痛通路
疼痛的产生包括几个组件，因此，它的传播途径复杂。人们普遍认为，DBS能够调节周围和中心疼痛系统。周围的一个由脊髓丘脑束连接脊髓后角的丘脑腹侧核，腹后外侧（VPL）、腹后内侧（VPM）和腹后下核。经这些神经束投射到躯体感觉皮层。中心疼痛系统还包括神经束连接脊椎丘脑内侧核，但是通过脑干和大脑边缘系统连接的。第二个途径慢且认为是调节疼痛的情感组件。
脑深部电刺激（DBS）
DBS是广泛应用于运动障碍，其功效也被证明在癫痫、Tourette’s综合征、强迫障碍和丛集性头痛。DBS用于缓解难治性疼痛与概念出现在年代，闸门控制理论提出的前十年。
第一个证据来自啮齿动物模型。在自我刺激实验中，植入电极至大鼠隔区会强劲寻求刺激，Olds等将其解释为一种愉悦感。随后，Heath提出，疼痛是愉悦的对立面，隔区可以提供缓解疼痛的刺激。他的一个病人因癌症疼痛接受隔区DBS之后报道有止痛效果。
后来，其他晚期癌症疼痛患者也接受隔区DBS后有所缓解。在年代末，DBS治疗疼痛被其践行者认为是安全有效。美国FDA问咨询三个DBS系统制造商研究以展示其益处。只有一个公司履行提供数据，且证明了只有有限的效果。因此，DBS治疗疼痛的批准状态取消，防止资金由保险公司批准。因此，只有少量的神经外科医生提供DBS于疼痛的治疗中。
此外，没有明确的迹象在随机对照试验和长期随访表明，则DBS对慢性疼痛的治疗效果可能不成立。在欧洲，DBS治疗慢性疼痛已通过欧洲神经病学学会联合会和英国全球健康和临床研究所，越来越火热的DBS治疗慢性疼痛已随着时间的推移发表越来越多的论文（图1）。其中，几项研究主要是报道包括幻肢痛的功效、臂丛神经损伤、脑卒中后疼痛、面部疼痛、脊椎受伤或背部手术失败综合征及头痛等。
图1.脑深部电刺激（DBS）用于治疗人类慢性疼痛的论文（综述除外）。这篇综述主要来源是PubMed以下搜索条件：「stimulation」+「pain」+「patients」；截止年3月。排除是动物研究，或那些没有针对慢性疼痛或DBS
DBS治疗靶点
从历史上看，许多大脑区域都有针对性，从隔区开始，感觉丘脑、侧脑室室周灰质（PVG）、中脑导水管周围灰质（PAG）、内囊、下丘脑后部、伏隔核，最后至扣带前回（ACC）。目标区域的选择取决于疼痛的类型及其分布情况。
1.丘脑的感觉核（VPL，VPM）
关于VPL、VPM的见解来自手术消融。报道有一大系列DBS治疗慢性疼痛，丘脑感觉刺激一直使用不同的效果在一些慢性疼痛综合征特别针对面部疼痛得VPM。丘脑靶点是连合中后方10-13mm处。根据疼痛点，最好的位置可以从5mm以下2mm以上。VPM只针对面部疼痛，发现其靶点在第三脑室和内囊之间。VPL的靶点对于手臂疼痛于内囊内侧的2-3mm，腿部1-2mm。能够刺激痛苦的区域诱发感觉异常的愉悦感。
2.侧脑室室周灰质（PVG）/中脑导水管周围灰质（PAG）
最初，PVG和PAG为DBS在动物研究确定的目标。啮齿动物实验证明PVG和PAG为DBS的目标。这些研究结果随后被转化至人类并广泛使用的一些功能神经外科医生。PVG被内侧丘系外侧、上丘后方和红核前部包围着。
电极放置第三脑室外侧2-3mm的后连合水平。这些区域受到刺激时，疼痛被温暖感或无痛感代替。刺激PVG也会引发一些自主神经功能的变化。PAG的电极位置和感觉丘脑见图2。
图2.大脑磁共振成像T1相示位于中脑导水管周围灰质和感觉丘脑的脑深部电极。A.中脑导水管周围灰质偏向第三脑室2-3mm；B.腹后外侧核内侧内囊。二者均显示在后连合水平
3.扣带前回（ACC）
尽管躯体感觉障碍已经证明在丘脑腹后侧和PAG/PVG后部，但DBS的这些目标结果看上去不那么适合全身或半身疼痛。脑卒中后半身或全身疼痛可能受益于目标参与慢性疼痛的区域如ACC。ACC的变化活动已被证明诱导效应在许多心理活动和运动功能，同时也被证明参与了情感和疼痛。
从历史上看，扣带回切开术被用来缓解难治性疼痛，尤其是在晚期癌症疼痛。Cairns首次行徒手扣带回切开术，立体定向扣带回切开术后由Ballantyne开展。关于扣带回切开术系列治疗方案的一篇综述表明，在32%～83%的患者中有效。
有趣的是，PET和fMRI研究显示人类大脑的激活ACC与疼痛相关。Hutchison等也发现了一些神经元选择性地激活在关于疼痛的刺激。最后，它已经表明VPM或PVG在ACC区域调节。第一个ACCDBS是由Spooner等在年发表的一个病例报告。从那时起，我们已经发表了第一个试点研究结果，对于ACC区域应用DBS缓解慢性神经性疼痛的有关情感成分。使用EQ-5D（欧洲生活质量组织协会，荷兰）评价显著改善的生活质量。
手术方法
1.关于PAG/PVG和刺激感觉丘脑在前面提到广泛的研究范围内被发表，但对目标DBS一般在低频（≤50Hz）进行止痛，在高频（＞70Hz）时会加剧疼痛。
2.ACC
作为目标相比，ACC与PAG/PVG的主要差异在于双侧植入，报道效果术中无法评估参考。因此，病人可以在全身麻醉下进行手术。的确，刺激ACC通常需要一个星期或更久来缓解疼痛。手术目标位于侧脑室前角后20mm。主要定位扣带束、胼胝体的最深部。ACC的电极位置如图3中可见。在我们的病人群中，最有效的设置是Hz、μs和4-6.5v。双极刺激应用指定的最深阴极、最浅阳极接触。
图3.两侧前扣带回电极脑深部电刺激。A.冠状T2相标有术前的规划轨迹。B.冠状图和C.矢状位图融合术后CT
DBS止痛机制
即使疼痛通路是众所周知的，从外周痛觉感受器皮层结构通过脊髓背角、中脑和丘脑，DBS对慢性疼痛的机制尚不清楚。然而，有几项在动物和人类的研究已示PAG和丘脑痛知觉的重要结构参与慢性疼痛通路。刺激VPM可为靶标的运转机制，使中枢疼痛有所缓解。结合电刺激PAG和VPM协同使用。相比之下，在PAG处应用DBS疼痛治疗进程中产生类阿片作用或自治机制。最近人体电生理研究使用躯体感觉诱发电位和统计建模证实PAG似乎能够发挥巨大的调控作用。
ACC可以扮演一个角色在许多认知和运动功能，包括疼痛的期望和情感。ACC背侧参与疼痛的情感的成分和对疼痛刺激的反应。脑磁图描记术与核磁共振成像研究展示了人类ACC区的激活疼痛反应。此外，神经元反应尤其是关于疼痛的DBS刺激被微电极所记录。最近，长程改变激活ACC和PAG的活动度用以观察ACC的DBS反应。这些数据可以加强PAG内的二分法理论。
事实上，虽然背外侧PAG是躯体感觉的疼痛通路的一部分，但实际腹内侧PAG也可能参与其情感部分。因此，PAG的DBS可能与ACC的DBS是协同抑制疼痛的有效途径，也是丘脑DBS的感觉通路。
1.DTI指导DBS
几个研究小组使用有限元法开发了DBS电极周围的电场模型。其目的是根据DBS可视具体电场参数和目标区域。现在最新的模型是考虑病人个体解剖结构差异进行设置。已经研究激活组织电极在苍白球内部。Butson等模仿激活组织利用DTI的体积评估在帕金森病影响DBS的丘脑底核关于语言流畅和语音清晰度。副作用偶尔会发生在一些DBS患者中，包括癫痫发作、眼球运动的和头痛等症状。这些副作用可能将被引导电极位置的DTI技术所减少。
总结讨论
在全球范围内，第一例关于脑刺激的研究在年代，且只有少数团队发表了大型系列关于DBS治疗慢性疼痛。这些系列有几个局限性：第一，但他们两组都是开放标签，没有随机化或控制。此外，登记在册的仅有三个研究是基于大样本量病人的（n50）。此外，即使在大型系列研究中，后续难免损失有限的分析。最后，在DBS疗效观察中发现一个大的异质性。这种差异可能是由于不同的研究设计和疼痛评估测试，或者病人之间的个体差异而产生的。
当然，还有其他一些神经外科治疗难治性疼痛综合征的方案。运动皮层刺激还可以直接在大脑上进行。它还可以减轻大约有三分之二患有顽固性慢性疼痛的病人的症状，但没有任何证据表明这是比DBS更有效。
在我们的手中资料显示，关于疼痛综合征的治疗，DBS比运动皮层刺激更有效。观察到的组间疗效的差异可能是由于不同的外科医生专业知识的差异，特别是治疗技术层面面。
最后，即使DBS是真正有效的，但也许几年后显现。这可能是克服了轻微刺激的变化设置或定期切断刺激后才能展示的效果。技术进步等所谓的智能适应性刺激可以使患者更好地控制疼痛和减少忍受。
总之，DBS治疗疼痛已被证明在一些患者群中是有效的。然而，临床试验中需要更有力地证明DBS治疗难治性慢性疼痛的效果和重新获得FDA的批准。试验设计的性质可能不一定需要大量的病人进行随机对照试验，特别是因为DBS可以开启和关闭而对于患者盲法的设置上。
本文由丁香园神外频道学术编辑王小峰编译
编辑：程培训
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